Ветеринария.рф: Пять условий качества лекарств для животных

Источник: Ветеринария.рф

В дни работы выставки «MVC: Зерно-Комбикорма-Ветеринария-2019» Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов (ВГНКИ) провел заседание круглого стола, посвященного российской системе контроля выпуска и обращения лекарственных средств для животных. В выступлениях и презентациях шла речь о правилах доклинических исследований, требованиях к порядку сертификации и обращения препаратов, посерийном контроле продукции. Эксперты заострили внимание на актуальных вопросах, рассказали, как подготовиться к инспекции производственной площадки на соответствие GMP, объяснили, на чем не стоит экономить при разработке ветеринарных препаратов.

Круглый стол вызвал повышенный интерес среди представителей предприятий по производству лекарственных средств для ветеринарного применения, научных центров, профессиональных объединений и отраслевых журналистов. Перед экспертами стояла непростая задача – в ограниченное время рассказать о многочисленных изменениях законодательства в этой сфере, первом опыте правоприменения норм, недавно вступивших в силу, разъяснить новые требования, дать рекомендации и ответить на многочисленные вопросы.

Безопасность, стабильность и эффективность 

Открылось заседание выступлением ведущего научного сотрудника отдела экспертизы и стандартизации лекарственных средств для ветеринарного применения и кормовых добавок ФГБУ «ВГНКИ» Полины Лобовой. Ее презентация была посвящена стандартам проведения доклинических исследований лекарственных средств для животных. При этом особое внимание эксперт уделила ключевым параметрам качества препаратов.

Среди основных условий, обеспечивающих качество, безопасность и эффективность лекарственных средств, эксперт выделила пять. Первое – грамотная фармацевтическая разработка. На этом этапе обосновывается необходимость создания препарата для конкретных групп животных, аргументируются его состав, выбор лекарственной формы и технологии производства, обеспечение стабильности. Важно также указать научные данные об отсутствии неблагоприятного с фармакологической точки зрения взаимодействия компонентов и материала упаковки.

Второе условие – применение качественных компонентов для производства, прежде всего фармацевтических субстанций. «Если сэкономить на субстанции, не получишь хороший, стабильный и востребованный на рынке лекарственный препарат», – отметила Полина Лобова. Однако практика показывает, что много средств предприятия вкладывают в производство, систему обеспечения качества, при этом субстанции стараются выбирать попроще и подешевле.

Один из критериев качества фармацевтической субстанции – подлинность действующего вещества, что проверяется как минимум двумя методами (одного недостаточно!). В обязательном порядке контролируются примеси в субстанции, указываются ее физико-химические, иные свойства. При выборе вспомогательных веществ предпочтение нужно отдавать фармакопейным веществам. В противном случае придется обосновывать их замену, что усложняет процедуру составления регистрационного досье.

Третье условие – соблюдение требований к производству и обеспечению контроля качества готового продукта. При составлении спецификации на готовый лекарственный препарат за основу рекомендуется брать фармакопейные статьи. «Но в них минимум параметров, которые необходимо контролировать в отношении определенной лекарственной формы. Список показателей, включаемых в спецификацию, дополняется с учетом конкретного препарата», – пояснила эксперт. Методы контроля выбирают с таким расчетом, чтобы обеспечить определение качества в течение всего срока годности препарата. Допускается составление спецификации на выпуск и на истечение срока годности (в таком случае основной будет вторая спецификация). В ряде ситуаций разрешается предусмотреть более широкий диапазон показателей для изучения стабильности. Приоритет за фармакопейными методами контроля, иные нужно валидировать.

Четвертое условие – доклинические исследования, или изучение фармакологических и токсикологических свойств лекарственного средства. По словам Полины Лобовой, проведение доклинических исследований – это в первую очередь научная работа, с применением научных методов оценки. Все в доклинических исследованиях – начиная от программы и заканчивая составлением отчета – должно быть научно обосновано. В нормативном документе невозможно описать весь объем таких исследований, это зависит от новизны действующего вещества, состава, лекарственной формы, назначения, видов животных и способа применения.

В процессе доклинических исследований выясняется специфическая фармакологическая активность действующего вещества, наличие у разработки необходимых свойств. Затем изучаются токсикологические свойства препарата. «Важно понять терапевтическую широту, то есть насколько эффективная его доза отличается от токсической, вызывающей неблагоприятный эффект», – пояснила эксперт. Кроме того, исследуются фармакокинетические свойства (всасывание, распределение, выведение, метаболизм, определение остаточных количеств в тканях и т. д.). После этого обосновываются режим дозировки, схемы применения, сроки использования животноводческой продукции после введения препарата.

При составлении программы доклинических исследований следует исходить их того, чтобы свести к минимуму страдания, причиняемые животным. Полина Лобова призвала беречь животных и не использовать их без лишней на то необходимости. «Количество животных должно быть минимальным, чтобы получить статистически значимый результат, при этом не надо брать 50 крыс, если для получения результата достаточно десяти животных», – сказала эксперт.

И пятое условие – доказательство эффективности лекарственного препарата в производственных условиях в рамках проведения клинических исследований.

В конце выступления Полина Лобова напомнила, что на базе ВГНКИ создан отдел доклинических исследований. Одна из задач подразделения – внедрение методов и практик исследований в соответствии с принципами GMP.

На вопрос из зала о том, есть ли возможность консультироваться с экспертами при составлении программы доклинических исследований, Полина Лобова ответила следующее: «С экспертами, которые проводят экспертизу досье, нет – это запрещено законом. В созданном отделе работают сотрудники, с которыми можно провести консультации. Предлагается такая услуга, как составление программы доклинических исследований».

Представитель Испытательного центра Института токсикологии Федерального медико-биологического агентства Мария Зайцева из Санкт-Петербурга попросила уточнить, чем определяется объем доклинических исследований, применимы ли в данном случае методологии Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) и какое количество видов животных необходимо использовать.

Полина Лобова, ответила, что в общем сказать нельзя. Евразийской экономической комиссией разработан проект правил регулирования обращения ветеринарных лекарственных средств на таможенной территории Евразийского экономического союза. В приложении к нему содержится перечень исследований в зависимости от степени изученности действующего вещества, представлено много групп, определены основные исследования. Но документа пока не принят – это проект. В Российской Федерации такого документа нет, поэтому исходят из конкретной ситуации. Что касается методик ОЭСР, то они применимы, эксперты стараются их внедрять, где это целесообразно. Однако нужно учитывать, что эти методики ориентированы в первую очередь на оценку токсических свойств действующих веществ фармсубстанций. Если действующее вещество хорошо известно, то необходимости в столь тщательных исследованиях токсикологических свойств во многих случаях нет.

Прозвучал также вопрос о гармонизации нормативных документов, регулирующих качество лабораторных животных, которые используются для доклинических исследований или для контроля производственной практики. Несколько экспертов признали актуальность поднятой темы и сообщили, что вопрос рассматривается, планируется строительство вивария в соответствии с GMP, движемся в этом направлении, но не так быстро. Мария Зайцева, в свою очередь, попросила обратить внимание на питомники, требования к содержанию лабораторных животных, мониторингу, оценке документации, которую предоставляют лабораторные питомники.

Нормативные требования и контроль

Недавним изменениям в нормативно-правовые акты, регулирующие обращение лекарственных средств для ветеринарного применения в России, была посвящена презентация начальника Службы мониторинга эффективности и безопасности, стандартизации и экспертизы лекарственных средств для ветеринарного применения и кормовых добавок ФГБУ «ВГНКИ» Василины Грицюк. В начале своего выступления она отметила, что в прошлом году были внесены изменения в Закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2019 № 61-ФЗ, принят ряд подзаконных нормативных актов, в частности приказ Росельхознадзора «Об утверждении Порядка осуществления выборочного контроля качества лекарственных средств для ветеринарного применения» от 13.06.2018 № 605.

В ходе реализации этого приказа возникает много вопросов, связанных, например, с посерийным контролем продукции. Представители предприятий просят уточнить, где проводить исследования, что представляет собой экспертное заключение, где его получить. «Лекарственное средство проверяется по нормативной документации, которую вы нам представили при регистрации или внесении изменений», – сказала докладчик.

План выборочного контроля составляется на год, размещается на сайте Центра, как и план контроля качества. Если дважды в год зафиксировано, что произведённое предприятием лекарственное средство некачественное, оно переводится на посерийный выборочный контроль. Эксперт обратила внимание, что речь идет именно о наименовании лекарственного средства. Чтобы снять продукцию с посерийного контроля, производитель должен провести исследование в лаборатории, аккредитованной в установленном порядке, и представить в Росельхознадзор документы, подтверждающее качество препарата, а также экспертное заключение.

В прошлом году был издан приказ Росельхознадзора «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора в отношении лекарственных препаратов для ветеринарного применения» от 11.01.2018 № 9. Явилось ли применение лекарственного средства причиной возникновения побочного действия или нежелательной реакции, решают эксперты. Но производитель должен тщательно расследовать случай и представить им полную информацию. Решение о внесении изменений в инструкцию принимается с учетом несколько факторов, а также анализа международной практики.

Среди других принятых в прошлом году нормативных актов эксперт отметила Приказ Минсельхоза России от 10.01.2018 № 4, которым утвержден порядок формирования регистрационного досье на лекарственный препарат для ветеринарного применения и требований к документам в его составе.

Приказом Минсельхоза России от 06.03.2018 № 101 утверждены правила проведения доклинического, клинического исследований лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения. Россельхознадзор вправе контролировать проведение доклинических исследований. Такие проверки будут проводиться – в ВГНКИ есть аттестованные специалисты. Как показала сессия вопросов и ответов, аудиторию интересовало, как часто проводятся проверки, что проверяют.

Эксперт напомнила о трех видах контроля: лицензионном, выборочном и федеральном государственном надзоре. В рамках лицензионного контроля проверка может быть проведена не ранее чем через год после предоставления лицензии, через три года после выдачи лицензии и в соответствии с периодичностью, установленной Правительством РФ, для плановых проверок лицензиата, осуществляющего деятельность в сфере здравоохранения, образования, социальной сфере (не чаще, чем раз в два года).

Один из актуальных вопросов – основания приостановления применения лекарственного препарата. По словам эксперта, обращение лекарственного препарата (не серии!) может быть приостановлено в случаях, если уполномоченный федеральный орган получил сведения о несоответствии правилам GMP и нарушении лицензионных требований, которые были выявлены при проведении проверки. В случаях, если нарушения могут привести к производству некачественных препаратов, которые могут причинить вред жизни и здоровью животных, рассматривается вопрос о приостановлении реализации и применения лекарственных препаратов.

К нарушениям относятся, в частности, случаи, когда состав и технология производства препарата отличаются от заявленных в регистрационном досье, он произведен на площадке, не указанной в досье, у производителя отсутствуют документы, подтверждающие соответствие качества вводимого в оборот препарата требованиям, установленным при его госрегистрации. Иными словами, что написано в регистрационном досье, то и проверяется на производстве.

Когда речь зашла о выборочном контроле, эксперт заметила, что для его проведения зачастую нужны специальные реагенты, и попросила зарубежных производителей предоставлять такие реагенты. В противном случае «это повод для разбирательства... Мы будем задумываться о том, каким образом подтвердить качество вашего лекарственного препарата… В 2018 году мы очень долго просили некоторых представителей, они очень долго оттягивали», – сказала Василина Грицюк.

В прошлом году было принято также Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 13.02.2018 № 28 «О максимально допустимых уровнях остатков ветеринарных лекарственных средств (фармакологических активных веществ), которые могут содержаться в непереработанной пищевой продукции животного происхождения, в том числе в сырье, и методиках их определения». Эксперт отметила важность соблюдения требования о контроле остатков.

Результаты инспектирования

Предметом выступления заместителя руководителя Органа по сертификации ВГНКИ Марии Богдановой стали задачи сертификации лекарственных препаратов для животных, требования к оформлению нормативно-правовой документации на продукцию, права и обязанности заявителя, порядок инспекционного контроля.

Реализация товара с декларацией о соответствии – это обязанность производителя или продавца. Основные виды правонарушений при декларировании связаны с выпуском продукции без зарегистрированной декларации, с обманом потребителей, несоблюдением обязательных требований безопасности и маркировки продукции. Ответственность установлена в зависимости от тяжести правонарушения: штраф, конфискация продукции, приостановка деятельности. Орган по сертификации работает во взаимодействии с испытательным центром ВГНКИ.

Как стало известно на заседании круглого стола, в прошлом году было подано 423 заявки на сертификацию (в 2017-м – 575). Отказано в сертификации было по 52 заявкам (в 2017-м – по 111), 11 заявок было отозвано (в 2017-м – 46). Выдано 258 сертификатов, тогда как годом ранее – 329.

Еще один докладчик – начальник отдела инспекции производства на соответствие требованиям надлежащей производственной практики ВГНКИ Данил Рудняев – представил результаты инспектирования российских и зарубежных производителей в 2018 году. 

Всего было проведено 58 проверок российских производителей. В 48 случаях (82,8%) предприятия не соответствовали установленным требованиям. Более благополучная ситуация с зарубежными производителями. Из проинспектированных 32 предприятий несоответствия обнаружили в 13 случаях (40,6%). Количество инспекций с отрицательным результатом в прошлом году уменьшилось.

Среди наиболее частых несоответствий требованиям GMP были отмечены, в частности, несоблюдение при производстве стерильных лекарственных средств периодичности мониторинга частиц в чистых зонах. При выполнении асептических процессов не осуществляется микробиологический мониторинг всеми предусмотренными методами способами. Не определяются время и температура нахождения термолабильных лекарственных средств вне установленных условий хранения. Производители не контролируют деятельность, переданную на аутсорсинг и т. д.

После проведения проверки в рамках лицензионного контроля предприятие вправе подать заявление на прохождение GMP-инспектирования. На эту процедуру законодательством отводится 160 рабочих дней. На практике выезд на производственную площадку осуществляется не ранее чем через два месяца после принятия Россельхознадзором решения о проведении инспектирования.

Большое внимание в выступлении начальника отдела инспекции было уделено рекомендациям о том, как производителю подготовиться к инспектированию. К этой теме мы планируем вернуться в следующих материалах на портале.